本報記者 張敏

    FDA于今年11月29日發給華海藥業的一封警告信。華海藥業于11月30晚對外公告稱收到了FDA對公司川南原料藥生產基地檢查出具警告信的公告。當時，這一事未受到市場的大范圍關注。

    近日，這封警告信具體內容的公開，多個自媒體對FDA的警告信進行了解讀：雜質并非公司自查發現，也并非使用某溶劑造成；公司將被客戶退回的原料藥處理后，再次賣給了非美國客戶。

    12月13日，針對媒體對警告信內容存在多種解讀的情形，華海藥業再度發布公告進行澄清。華海藥業表示，公司與客戶交流過程中發現未知雜質，公司在做了深入調查之后確定為NDMA且含量極低。公司并未將客戶投訴的纈沙坦原料藥返工銷售給非美國家。公司不存在對未知峰不作調查情況。此外，公司一直在對NDMA的產生原因不斷深入調查。

    發現NDMA非客戶投訴所致

    對于發現NDMA雜質，華海藥業介紹，在公司與客戶就纈沙坦原料藥的合作及技術、質量研究交流過程中，公司收到客戶的郵件，稱其在纈沙坦殘留溶劑測定時關注到一個未知雜質，隨后，公司立即對該極微量的未知雜質進行了深入調查和研究，到2018年6月15日，公司確認了該雜質的結構，用開發的氣質聯用檢測分析方法進行檢測并最終確認該雜質為基因毒性雜質亞硝基二甲胺（NDMA）且在很微量的水平（PPM級）。

    在明確雜質情況后公司立即停止了所有纈沙坦原料藥的商業生產，對庫存進行了單獨保存，并停止所有銷售，向客戶和相關監管機構進行了主動告知，并主動召回已上市的纈沙坦原料藥和美國上市的纈沙坦制劑產品，并督促纈沙坦制劑客戶盡快完成其相應的纈沙坦制劑產品召回工作。

    返工原料藥非纈沙坦

    符合GMP要求

    針對FDA警告信中提出“2016年9月13日公司收到一起投訴”及“華海有原料藥被退回后，經返工后賣到非美國市場”，華海藥業澄清稱，這里所指產品為公司左乙拉西坦原料藥，不存在媒體報道中提到的纈沙坦原料藥退回返工后銷往非美國市場的情況。

    華海藥業介紹，警告信中所指左乙拉西坦原料藥C5152-16-243和C5152-16-254的2個批次產品是按照美國標準（氨基甲酸乙酯0.24ppm）放行的。在收到客戶投訴后，公司啟動了客戶投訴的調查（CC-16008），調查結果證明包括檢測結果均是符合要求的。為了進一步證明調查結果，公司委托第三方采用更靈敏的三重四級桿LC-MS/MS的方法去檢測，結果也證明產品質量是符合要求，公司將調查結果回復客戶?？蛻魣猿忠素?，公司同意按客戶意愿（即非質量原因）退貨。

    華海藥業表示，雖然通過全面調查證明產品本身沒有質量問題，但從謹慎角度考慮，公司仍對退回的2批次產品進行了返工，返工后的產品再次檢測符合美國標準，并經加測客戶標準后放行于國外市場。原料藥因質量和非質量原因投訴并退貨，在GMP規范下通過全面調查和風險評估后可以進行返工或者重加工處理，這是符合GMP要求的。

    對NDMA產生原因不斷深度調查

    輿論對華海藥業是否對相關未知峰做調查也存在誤讀。

    針對FDA對公司在NDMA雜質產生原因調查的指責，華海藥業解釋稱，公司在發現氯化鋅工藝生產的纈沙坦原料藥中含有NDMA雜質后即停止了纈沙坦原料藥的生產、供應并啟動了召回。同時，公司對氯化鋅工藝進行分析，確定作為溶劑的二甲基甲酰胺（DMF）在特定工藝條件下的降解產物二甲胺和后續反應體系中的亞硝酸產生反應生成NDMA是該雜質產生的反應機理。

    華海藥業在對其他纈沙坦工藝（包含三乙胺工藝）進行系統調查中采用分階段調查：首先通過NDMA產生機理分析和抽樣檢測的方法，做快速的初步排查；同時安排對所有工藝生產的纈沙坦批次進行檢測調查。隨著公司檢測調查的不斷深入，對NDMA雜質認識的不斷加深，公司發現三乙胺工藝生產的產品中也有幾批次檢出NDMA，立即通知客戶召回其使用三乙胺工藝生產的纈沙坦制劑產品。公司已把調查擴大至可能產生二甲胺的各種原因，并在進行更深入全面調查和風險評估。

    不存在對未知峰未作調查情況

    華海藥業解釋稱，警告信中提到的纈沙坦殘留溶劑方法中甲苯后面的未知峰，經調查該未知峰在空白進樣中也同樣存在，公司當時確認是空白中帶入，不是產品固有的雜質，按公司SOP規定，在原因清楚的情況下不需要進一步調查。另外，由于纈沙坦殘留溶劑檢測方法的目的是監測纈沙坦工藝中的已知溶劑殘留，并不是用于檢測未知雜質，所以該方法并不適合監測包括NDMA在內的痕量未知雜質。

    華海藥業澄清稱，警告信中提到的纈沙坦中間體涉及的2個批次（C20213-17-339、C20213-17-340）的未知單雜超標問題，超標的雜質是工藝中均存在的雜質，并非NDMA雜質。在發現單雜超標的問題后，公司啟動了調查程序，首先使用了單四級桿LC-MS方法進行了調查，未能完全的確定結構。由于該雜質是正常工藝中間體就存在的雜質而且公司已經設定了控制標準，公司對上述2個批次進行了返工合格后投入生產。同時對后續的批次進行了監控。后期，公司已對雜質進行了分離和富集并用核磁共振（NMR）最終確定了結構。

    華海藥業表示，有媒體報道的公司幾年前客戶投訴未做調查是將警告信中提到的公司另一產品（左乙拉西坦）中的一個已知雜質（氨基甲酸乙酯）與纈沙坦中的NDMA雜質相混淆。公司不存在幾年前客戶投訴相關未知峰，而未做調查的情況。

    值得注意的是，在國內制藥改革進入實質性落地階段，原本在制藥行業內已經屢見不鮮的FDA警告信卻在企業公告近半月后突然引起軒然大波，GMP法規內的產品返工等一些原本行業司空見慣的合規動作也在華海頻頻受到誤導性解讀，再結合近期的一些國家醫藥改革舉措，這些誤讀和波瀾出現的時機令人思考。